Sono stati presentati al 66° Congresso Annuale della Società Americana di Ematologia (ASH) – che si è svolto a San Diego dal 7 al 10 dicembre 2024 – nuovi dati che dimostrano un significativo beneficio clinico con le quadriplette a base di isatuximab nei pazienti con Mieloma Multiplo di nuova diagnosi.
Le tre presentazioni orali, che includevano i risultati degli studi di fase III IMROZ e GMMG-HD7 del German-Speaking Myeloma Multicenter Group, hanno evidenziato risposte profonde e durature e un miglioramento degli esiti a lungo termine con isatuximab quando aggiunto agli attuali regimi standard di trattamento del mieloma multiplo di nuova diagnosi (NDMM).
“Una parte importante del nostro approccio all’innovazione scientifica in oncologia è l’identificazione di combinazioni sinergiche, che possano consentire di avere un impatto su numerosi bisogni non soddisfatti con un’unica terapia e di ampliare il bacino di pazienti che un giorno potrebbero beneficiare delle nostre terapie – sottolinea Dietmar Berger, Chief Medical Officer, Global Head of Development, Sanofi – Questi risultati di studi chiave che hanno valutato le combinazioni di isatuximab rafforzano ulteriormente la nostra fiducia in questa strategia e dimostrano il potenziale beneficio di isatuximab come colonna portante del trattamento del mieloma multiplo di nuova diagnosi, indipendentemente dall’eleggibilità al trapianto.”
Lo studio IMROZ
Lo studio di fase III IMROZ ha dimostrato che isatuximab, in combinazione con lo standard di cura bortezomib, lenalidomide e desametasone (VRd), seguiti da isatuximab-Rd, ha migliorato la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e ha portato ad una risposta rapida e più profonda rispetto al solo VRd, come dimostrato dal tasso di negatività della malattia minima residua (MRD) nel tempo, nei pazienti con diagnosi recente di Mieloma Multiplo eleggibili al trapianto.
La negatività della malattia minima residua rappresenta una misurazione delle cellule cancerose rimaste nel midollo osseo dopo il trattamento ed è stata sempre più utilizzata come endpoint surrogato della sopravvivenza libera da progressione nella ricerca sul Mieloma Multiplo. Numerosi studi indipendenti hanno dimostrato una correlazione tra la negatività della malattia minima residua, risposte più profonde al trattamento e migliori risultati a lungo termine.
Isatuximab-VRd ha dimostrato un beneficio costante ad ogni valutazione fino a 60 mesi e ha portato al più elevato tasso di negatività della malattia minima residua di un regime di trattamento del NDMM a base di VRd, considerando esclusivamente pazienti non eleggibili al trapianto.
Nel dettaglio:
• Sono stati osservati tassi più elevati di negatività della malattia minima residua sia alla fine del periodo di induzione, sia durante il mantenimento, con il 58,1% dei pazienti nella popolazione intention-to-treat (ITT) trattati con isatuximab-VRd che ha raggiunto la negatività della MRD rispetto al 43,6% dei pazienti nel braccio di controllo (OR 1,79; 95% CI: da 1,22 a 2,63; p=0,0014).
• I pazienti trattati con isatuximab-VRd hanno avuto una probabilità significativamente minore di perdere lo stato di negatività della malattia minima residua dopo l’induzione, con solo il 12,3% dei pazienti che passavano allo stato MRD-positivo durante il mantenimento (a 36 mesi), rispetto al 34,8% dei pazienti nel braccio di controllo.
• Anche i tassi di negatività sostenuta della MRD a ≥24 e ≥36 mesi sono stati da due a tre volte superiori con isatuximab-VRd rispetto a VRd (35,8% vs 13,3% e 25,7% vs 7,2%, rispettivamente) alla soglia di sensibilità di 10-, con tassi più elevati osservati nel braccio sperimentale anche alla soglia di sensibilità di 106 Le risposte profonde osservate con isatuximab-VRd si sono infine tradotte in un beneficio precoce in termini di sopravvivenza libera da progressione che si è mantenuto nel tempo.
• La sicurezza e la tollerabilità di isatuximab osservate in questo studio sono coerenti con il profilo di sicurezza consolidato di isatuximab e VRd, senza che siano stati osservati nuovi segnali di sicurezza.
“La negatività della MRD è stata a lungo utilizzata per dedurre risposte più profonde e migliori esiti nella ricerca sul mieloma multiplo, ma pochi studi hanno valutato la negatività sostenuta della MRD oltre l’anno – afferma Robert Orlowski, Florence Maude Thomas Cancer Research Professor presso il Centro Tumori MD Anderson dell’Università del Texas – Nell’ultima analisi dello studio IMROZ, uno dei più lunghi a valutare la negatività della MRD con una quadripletta a base di CD38, i pazienti di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto trattati con isatuximab-VRd avevano maggiori probabilità di raggiungere questa soglia rispetto a quelli che hanno ricevuto il solo VRd e di mantenerla fino a tre anni. Se considerati insieme ai risultati precedenti dello studio IMROZ, che evidenziavano il significativo beneficio in termini di sopravvivenza libera da progressione, questi dati rafforzano il potenziale di isatuximab di generare miglioramenti profondi e duraturi negli esiti clinici per tutta la durata del trattamento quando viene aggiunto allo standard di cura.”
Lo studio GMMG-HD7
I nuovi dati della fase di induzione dello studio di fase III GMMG-HD7 sono stati presentati all’ASH in due presentazioni orali. GMMG-HD7 è uno studio sperimentale, registrativo, randomizzato, in aperto, multicentrico, di fase III suddiviso in due parti, che ha valutato isatuximab in combinazione con RVd rispetto all’induzione con RVd seguita da una randomizzazione post-trapianto con isatuximab più lenalidomide rispetto al mantenimento con lenalidomide in pazienti con Mieloma Multiplo di nuova diagnosi eleggibili al trapianto (NDMM TE),
Questi i risultati di isatuximab-RVd rispetto a RVd della prima parte dello studio presentati all’ASH e contemporaneamente pubblicati dal Journal of Clinical Oncology:
• Tassi più elevati di negatività della MRD sono stati osservati alla fine dell’induzione (18 settimane), valutata come endpoint primario, con il 50,1% dei pazienti nella popolazione ITT trattati con isatuximab-RVd che ha raggiunto la negatività della MRD rispetto al 35,6% dei pazienti nel braccio di controllo (OR 1,83; 95% CI: da 1,34 a 2,51; p<0,001).
• Riduzione del 30% del rischio di progressione di malattia o di morte osservata al follow-up mediano di 47 mesi dalla prima randomizzazione nei pazienti trattati con isatuximab-RVd durante l’induzione, indipendentemente dalla terapia di mantenimento ricevuta (HR 0,70; 95% CI 0,52-0,95; log-rank stratificato p=0,0184).
• I tassi di PFS a tre anni nel braccio isatuximab-RVd sono stati dell’83% rispetto al 75% del braccio di controllo.
• Inoltre, il 53,1% dei pazienti che hanno ricevuto isatuximab-RVd ha sperimentato una negatività continua della MRD (rispetto al 38% del braccio di controllo), definita come negatività della MRD che persiste dal periodo successivo all’induzione al post-trapianto, il che è coerente con un beneficio prolungato della PFS (OR 1,84; 95% CI: 1,28-2,63; p=0,0008).
La sicurezza e la tollerabilità in questo studio sono risultate coerenti con il profilo di sicurezza consolidato di isatuximab e RVd, senza che siano stati osservati nuovi eventi relativi alla sicurezza.
GMMG-HD7 è il primo ed unico studio di fase III a dimostrare una risposta profonda e rapida con un regime di induzione a base di anti-CD38 in pazienti con Mieloma Multiplo di nuova diagnosi eleggibili al trapianto, indipendentemente dalla terapia di mantenimento, insieme a un beneficio statisticamente significativo di negatività della malattia minima residua dopo l’induzione, senza consolidamento.
Inoltre, i dati hanno mostrato i più alti tassi di negatività della MRD dopo l’induzione e dopo il trapianto di qualsiasi anticorpo monoclonale CD38 che utilizzi RVd come terapia portante nel NDMM TE. I risultati si aggiungono al crescente numero di evidenze cliniche a sostegno dell’uso di isatuximab nella prima linea di trattamento.
“Il successo della terapia di induzione prima del trapianto autologo di cellule staminali è fondamentale per ottenere risultati ottimali nel trattamento del mieloma multiplo in prima linea – commenta Hartmut Goldschmidt, Presidente di GMMG, Professore di Medicina presso l’Ospedale Universitario di Heidelberg (UKHD), Germania, e ricercatore principale dello studio – Nello studio GMMG-HD7, abbiamo osservato un beneficio significativo e duraturo in termini di sopravvivenza libera da progressione quando si aggiunge isatuximab all’attuale regime di induzione standard, rafforzando il potenziale di questa quadripletta se utilizzata prima del trapianto, indipendentemente dalla terapia di mantenimento.”
Isatuximab
Isatuximab è un anticorpo monoclonale anti-CD38 che si lega a un epitopo specifico del recettore CD38 delle cellule di MM, inducendo una attività antitumorale distintiva. È progettato per agire attraverso molteplici meccanismi d’azione, tra cui la morte programmata delle cellule tumorali e l’attività immunomodulatoria.
Attualmente isatuximab è approvato in più di 50 Paesi, compresi gli Stati Uniti e l’Unione Europea, con due indicazioni; negli Stati Uniti è approvato con un’ulteriore indicazione.
Sulla base dello studio di fase III ICARIA-MM, isatuximab è approvato in combinazione con Pd per il trattamento di pazienti con MM refrattario recidivato (MM R/R) che hanno ricevuto ≥ 2 terapie precedenti, tra cui lenalidomide e un inibitore del proteasoma e che sono progrediti con l’ultima terapia. Sulla base dello studio di fase III IKEMA, isatuximab è approvato in 50 Paesi anche in combinazione con carfilzomib e desametasone, tra cui negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti con MM R/R che hanno ricevuto 1-3 linee di terapia precedenti e nell’UE per i pazienti con MM che hanno ricevuto almeno una terapia precedente.
Negli Stati Uniti, isatuximab è approvato in combinazione con VRd come opzione terapeutica di prima linea per i pazienti adulti con NDMM non eleggibili per l’ASCT, sulla base dello studio di fase 3 IMROZ.
Il 14 novembre 2024, il CHMP dell’EMA ha adottato un parere positivo che raccomanda l’approvazione di isatuximab-VRd in questa popolazione di pazienti. La decisione finale è attesa nei prossimi mesi.
